Морфологический диагноз глиальных опухолей следует формулировать с использованием классификации ВОЗ 2000 г., выдержка из которой представлена в таблице.

  Другие опухоли, формально по морфологической классификации ВОЗ относящиеся к нейро-эпителиальным, или глиальным, такие как эпендимомы, опухоли сосудистого сплетения, нейрональные опухоли, нейробластические опухоли, пинеальные паренхиматозные опухоли, эмбриональные опухоли, - все это отдельные виды опухолей, существенно различающиеся по биологическим и клиническим особенностям от астроцитарных и олигодендроглиальных опухолей и требующие иных подходов к лечению, иных стандартов. Обычно в рамках глиом эти опухоли в настоящее время не обсуждаются. Наконец, следует отдельно рассматривать тактику лечения супратенториальных и субтенториальных глиом, особенно глиом ствола головного мозга.


  Прогностические факторы

  Основным прогностическим критерием у больных с глиомами является гистологический диагноз в соответствии с классификацией опухолей ЦНС ВОЗ 2000 г. (стандарт). Поэтому тактика лечения прежде всего определяется гистологическим диагнозом. Другими важными прогностическими критериями являются молекулярно-генетические особенности опухоли, возраст пациента, общий статус (обычно - коэффициент Карновского), выраженность внутричерепной гипертензии (ВЧГ), сопутствующие заболевания. Эти факторы также в определенной степени влияют на выбор тактики лечения.


  Определение понятий

  Цель данной работы - разработка протоколов лечения пациентов с глиомами головного мозга у взрослых. Применение этих протоколов будет являться практическим руководством для нейрохирургов и врачей смежных специальностей и позволит улучшить качество и эффективность лечения больных с внутримозговыми опухолями. Методология работы основывается на анализе данных научной литературы по комплексному подходу к лечению данной нозологии с учетом опыта НИИ нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко РАМН и Российского научно-исследовательского нейрохирургического института им. проф. А. Л. Поленова. Ниже остановимся на определении понятий "стандарты", "рекомендации", "опции".

  Стандарты. Это общепризнанные принципы диагностики и лечения, которые могут рассматриваться в качестве обязательной лечебной тактики. Большей частью это данные, подтвержденные наиболее доказательными исследованиями (1-2-го класса) - мультицентровыми проспективными рандомизированными исследованиями, или же данные, подтвержденные независимыми крупными нерандомизированными проспективными исследованиями, выводы которых совпадают.

  Рекомендации. Лечебные и диагностические мероприятия, рекомендованные к использованию большинством экспертов по данным вопросам, которые могут рассматриваться как варианты выбора лечения в конкретных клинических ситуациях. Эффективность рекомендаций показана в исследованиях 2-го и реже 3-го класса доказательности, т. е. в проспективных нерандомизированных исследованиях и крупных ретроспективных исследованиях. Для перехода этих положений в разряд стандартов необходимо их подтверждение в проспективных рандомизированных исследованиях.

  Опции. Основаны на небольших исследовательских работах 3-го класса доказательности и представляют главным образом мнение отдельных авторитетных по тем или иным направлениям экспертов.


  Общие принципы диагностики и лечения глиом

  1. Диагностика

  Первичная диагностика осуществляется преимущественно амбулаторно (рекомендация).

  Пациенты с глиомами должны быть обследованы комплексно с обязательной оценкой общего статуса, неврологической симптоматики, степени ВЧГ по офтальмоскопической картине глазного дна, электроэнцефалографией и обязательно с использованием методов неировизуализации (стандарт). Общий статус обычно оценивается по шкале Карновского (стандарт).

  Диагноз супратенториальной глиомы устанавливается на основании данных неировизуализации - компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Стандартом предоперационного инструментального обследования является МРТ без и с контрастным усилением в трех проекциях и в трех режимах (Tl, T2 и Flair). В случаях, когда МРТ не может быть выполнена, необходимо выполнение КТ без и с контрастным усилением (опция). Могут быть использованы дополнительные возможности МРТ: функциональная МРТ, МРТ-диффузия, МРТ-перфузия, МРТ-спектроскопия (рекомендации). В рамках протокола дополнительного исследования может быть выполнена позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) головного мозга с метионином (опция при рецидивах глиом - для дифференциальной диагностики с лучевым некрозом). В случаях, когда по данным МРТ или КТ предполагается обильное кровоснабжение опухоли, следует выполнить прямую или КТ-ангиографию с целью оптимизации интраоперационной тактики (опция).

  В послеоперационном периоде после удаления опухоли обязательно выполнение КТ без и с контрастированием (стандарт), а также выполнение МРТ без и с контрастным усилением в течение 72 ч (рекомендация).

  После обследования и установления диагноза пациент с глиомой должен быть помещен для лечения в специализированный нейрохирургический стационар, располагающий необходимым оснащением и укомплектованный квалифицированным специально подготовленным персоналом (стандарт). Необходимо определить круг нейрохирургических центров, соответствующих этим требованиям.


  2. Лечение

  Стандартными лечебными процедурами у больных с глиальными опухолями в настоящее время являются хирургическое лечение, радиотерапия, химиотерапия. Другие методы лечения, не подтвержденные достаточно доказательными научными исследованиями (иммунотерапия, фотодинамическая терапия, иные подходы), могут быть предложены пациентам в рамках специально оформленных клинических исследований.


  2.1. Гистологическое исследование

  Во всех случаях следует стремиться к гистологической верификации глиомы (стандарт). Гистологический диагноз следует устанавливать на основе микроскопического исследования в соответствии с патоморфологической классификацией ВОЗ опухолей ЦНС 2000 г. [4] (стандарт). Другие классификации (Дюма-Дюпо, Мейо и пр.) могут использоваться в дополнение к классификации ВОЗ, в частности для уточнения степени анаплазии олигодендроглиальных опухолей (рекомендация). По возможности морфологическое исследование дополняется иммуногистохимическим (ГФКБ, К167, пр.) и молекулярно-генетическим исследованием (в частности, повреждения lp/19q для олигоденд-роглиом - ОДГ) (опция).


  2.2. Хирургическое лечение

  Показания к хирургическому лечению (операбельность) зависят от возраста пациента, его общего статуса, а также анатомического расположения самой опухоли и от ее хирургической доступности. Хирургическое удаление производится для максимально возможного уменьшения объема опухоли с целью разрешения внутричерепной гипертензии и уменьшения неврологического дефицита и получения достаточного количества морфологического материала (стандарт). Удаление опухоли должно быть как можно более полным, но без функционального риска (рекомендация). Для хирургического доступа стандартом является костно-пластическая трепанация. Удаление опухоли должно выполняться с использованием микрохирургической техники и интраоперационной оптики (стандарт). Герметическое закрытие (при необходимости -пластика) твердой мозговой оболочки при завершении операции является стандартом. По показаниям могут быть использованы нейронавигация, интраоперационное функциональное картирование, интраоперационный электрофизиологический контроль (рекомендации).

  Стереотаксическая биопсия - СТБ (рекомендация) должна быть использована в случаях затрудненного дифференциального диагноза (с воспалительными, дегенеративными заболеваниями, метастатическим поражением ЦНС и другими болезнями), а также в случаях, когда хирургическое удаление невозможно или нецелесообразно (мультифо-кальное поражение, диффузный характер роста опухоли, двухсторонняя локализация с вовлечением мозолистого тела, поражение срединных структур и т. п.).

  В некоторых случаях, например у пациентов пожилого возраста с плохим общим статусом, грубой неврологической симптоматикой, при расположении опухоли в жизненно важных структурах, биопсия сопровождается высоким риском. В таких случаях она может не проводиться (опция).

  Для того чтобы избежать ошибки в диагнозе, недооценки степени злокачественности опухоли во время операции или биопсии, следует использовать в качестве биопсийного материала участок опухоли, наиболее характерный для данной патологии, как правило, интенсивно накапливающий контраст (по данным дооперационных МРТ с контрастом или КТ с контрастом) (рекомендация).


  2.3. Радиотерапия и радиохирургия

  Дистанционная лучевая терапия является основным компонентом лечения для большинства пациентов с глиомами. Лечение следует начинать в сроки от 2 до 4 нед после операции (после заживления операционной раны) (стандарт). В ряде случаев при очень быстро растущих опухолях лечение допустимо начинать через 2-3 дня после операции при хорошем состоянии пациента (опция).

  Стандартным режимом радиотерапии является облучение ложа удаленной опухоли (или опухоли) + 2 см вокруг с суммарной очаговой дозой 55- 60 Гр за 25-30 фракций, подведенных за 5-6 нед.

  Объем мозга, облучаемый в высоких суммарных дозах, должен быть максимально уменьшен (рекомендация). Это лучше всего достигается ротационными методиками облучения с использованием современных электронных ускорителей с компьютерной системой планирования радиотерапии (опция) либо статическими многопольными методиками с тщательной защитой блоками непораженных областей мозга (рекомендация). В настоящее время развивается метод стереотаксической радиотерапии, при которой проводится стереотаксическое фракционированное облучение внутричерепных мишеней. Метод используется при облучении мишеней большего объема, часто соприкасающихся с критическими структурами (опция).

  Через 1,5-2 года после проведения лучевой терапии возможно возникновение лучевого некроза (до 15% случаев). В таких ситуациях необходим тщательный анализ протокола облучения (объем, общая доза) и общемедицинских параметров: возраст пациента, наличие или отсутствие сопутствующих заболеваний (гипертоническая болезнь, диабет и др.). При появлении признаков радионекроза, энцефалопатии показано выполнение ПЭТ с метионином или МРТ-спектроскопии, что позволит отдифференцировать некроз от рецидива опухоли (рекомендация).

  Другие методы облучения, в частности тяжелыми частицами, брахитерапия, борон-нейтронзахватывающая терапия, могут быть использованы только в рамках исследований.


  2.4. Химиотерапия

  Чаще других для лечения опухолей головного мозга используются производные нитрозомочевины нидран (ACNU, нимустин), кармустин (BCNU), ломустин (CCNU, CeeNU, белустин), мюстофоран (PCNU, фотемустин). Основные режимы химиотерапии базируются на этих препаратах: PCV (прокарбазин, ломустин, винкристин), PNV (прокарбазин, нидран, винкристин), монотерапия мюстофораном. Режимы лечения PCV или PNV рекомендованы для использования у больных с анапластической астроцитомой, анапластической ОДГ, анапластической олигоастроцитомой в качестве стандартного лечения после удаления опухоли и лучевой терапии (опция). Эти же режимы могут быть использованы в качестве первой линии лечения или основного послеоперационного метода лечения у больных с анапластической ОДГ и даже у больных с ОДГ, особенно при подтверждении 1р/ 19q делеций (опция).

  Больным с глиобластомой может быть рекомендовано проведение комбинированного химиолучевого лечения с использованием темодала (ежедневный прием темодала в течение лучевой терапии с последующими поддерживающими курсами химиотерапии темодалом) (рекомендация).

  Поскольку химиотерапия направлена на повреждение клеток, находящихся в разных фазах деления, ее важнейшим побочным эффектом является гематотоксичность, так как в костном мозге непрерывно происходит процесс образования новых форменных элементов крови (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов). При планировании и проведении химиотерапии следует учитывать потенциальную гематотоксичность и иные побочные эффекты различных режимов химиотерапии. Использование химиотерапии должно осуществляться под наблюдением специалиста - врача-химиотерапевта с обязательным регулярным исследованием показателей крови (стандарт).


  2.5. Симптоматическое лечение

  Основными противоотечными препаратами у больных с глиомами являются кортикостероидные производные (дексаметазон, преднизолон и др.) (стандарт), а также салуретики (фуросемид), осмотические диуретики (маннитол) (рекомендации). Дозы и интенсивность противоотечной терапии определяются индивидуально на основании клинической симптоматики и данных нейровизуали-зации (КТ или МРТ) (рекомендация). Параллельно с назначением кортикостероидов для профилактики возможных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта необходимо использование Н2-гистаминовых блокаторов (ранитидин, фамотидин и др.) (стандарт). В случае подозрения на лимфому использование кортикостероидных препаратов нежелательно до гистологической верификации, за исключением ситуаций, когда отек и дислокация головного мозга угрожают жизни больного (рекомендация).

  Противосудорожная терапия. Антиконвульсанты в до- и послеоперационном периоде назначаются систематически в случаях наличия у пациентов эпилептических приступов (стандарт). Кроме того, Противосудорожная терапия может быть использована с целью профилактики судорожного синдрома у больных с глиомами без эпилептических приступов в до- и послеоперационном периоде (рекомендация).

  Болеутоляющая терапия назначается симптоматически, главным образом - нестероидные противовоспалительные препараты (рекомендация).

  Использование антикоагулянтов. Для предупреждения ТЭЛА, начиная с 3-х суток после операции, назначаются низкомолекулярные гепарины (фраксипарин, фрагмин и др.) (опция).


  Диагностика и лечение различных морфологических вариантов внутримозговых опухолей

  Далее рассматривается тактика лечения пациентов с учетом гистологического диагноза. Представлены схематические алгоритмы лечения с комментариями к ним.

  Глиомы III-IV степени злокачественности (схема 1).

  С целью обеспечения комплексного подхода к лечению больных со злокачественными глиомами необходимо формирование "нейроонкологической команды" с участием нейрохирургов, радиологов, онкологов (стандарт). Для хирургического лечения или биопсии больной должен быть помещен в специализированное нейрохирургическое учреждение (стандарт).

  При обследовании основным моментом тактики лечения является вопрос о возможности обеспечения оптимального лечения. Под оптимальным лечением подразумевается использование лучевой и/или химиотерапии после удаления опухоли или гистологической верификации диагноза путем СТБ. Удаление опухоли предпочтительнее биопсии, вопрос об удалении решается на основании оценки критериев операбельности опухоли (стандарт). В случаях пожилого возраста пациента, неудовлетворительного неврологического и соматического статуса, а также высокого риска функциональных осложнений после операции выполняется СТБ для получения гистологического диагноза (стандарт). У некоторых пациентов в пожилом возрасте, при наличии грубой сопутствующей соматической патологии СТБ может не проводиться (рекомендация). Паллиативная терапия, радиотерапия или химиотерапия без верификации диагноза могут быть рассмотрены в качестве альтернативного лечения для этих пациентов (рекомендации).

  Лечение глиом III-IV степени злокачественности после верификации диагноза представлено на схеме 2.

 Для пациентов с глиобластомой, анапластической астроцитомой, анапластической ОДГ, анапластической олигоастроцитомой лучевая терапия в указанном выше режиме является стандартом. Химиотерапия в режимах PCV, PNV или в виде монотерапии нитрозопроизводными должна быть назначена после лучевой терапии при анапластических астроцитомах (опция) и может быть рекомендована больным с глиобластомой (рекомендация). Комбинированное химиолучевое лечение с темодалом может применяться как первая линия послеоперационного лечения у пациентов с глиобластомой (опция). Поскольку ОД Г и анапластическая ОДГ химиочувствительные опухоли, в таких случаях в послеоперационном периоде может быть назначена как лучевая, так и химиотерапия (PCV/ PNV) (рекомендация). В случае полного ответа на химиотерапию лучевая терапия у этих пациентов может быть отложена в качестве резерва лечения при рецидиве (рекомендация).

  Для отдельных пациентов с обширными опухолями в преклонном возрасте и/или при хорошем ответе на химиотерапию лучевая терапия не проводится (рекомендация). Назначение лучевой и химиотерапии пациентам с низким индексом Карновского после операции производится индивидуально (опция).

  Подходы к лечению пациентов с рецидивами злокачественных глиом представлены на схеме 3.

 Стандартного подхода к лечению не существует. Выбором лечения в данном случае являются: повторная хирургия, системная химиотерапия,локальная химиотерапия, повторное облучение и паллиативная терапия. Показания к хирургии должны обсуждаться мультидисциплинарно (опция). В некоторых случаях может быть предложено повторное облучение. Это может быть радиотерапия или стереотаксическое облучение (опция).

  Если выбрана химиотерапия, то в качестве рекомендаций показан темодал, который показал хорошую эффективность при рецидивах злокачественных глиом (рекомендация). Нитрозопроизводные могут также быть предложены, если они раньше не использовались (рекомендация). При ОДГ и анапластических олигоастроцитомах стратегия зависит от использованной ранее схемы лечения. В случае назначения радиотерапии назначается химиотерапия PCV (рекомендация); если использовались радиотерапия и химиотерапия PCV, то предпочтение отдается химиотерапии темодалом (рекомендация). В случае первичного лечения только химиотерапией PCV прежде всего должна обсуждаться радиотерапия (рекомендация). Если радиотерапия не проводилась (главным образом для пациентов в преклонном возрасте, с обширными опухолями и др.) может быть предложена вторая линия химиотерапии (например, темодал после PCV) (опция).

 У пациентов с глиомами II степени злокачественности длительное время могут наблюдаться минимальные симптомы проявления заболевания без признаков прогрессирования опухоли. Назначаемое лечение (лучевая и химиотерапия) обычно имеет целью задержать превращение опухоли в анапластические формы. Неблагоприятными прогностическими факторами для данной группы пациентов являются: возраст старше 35-40 лет, низкий балл по шкале Карновского, признаки ВЧГ, большой объем опухоли, локализация опухоли в жизненно важных структурах, очаги накопления контраста в опухоли по данным МРТ головного мозга.

  Среди методов лечения глиом II степени рассматриваются следующие: тотальное и субтотальное удаление, лучевая терапия в суммарной очаговой дозе от 50 до 54 Гр. Химиотерапия назначается при ОДГ. Тактика лечения основывается на критериях операбельности опухоли по наличию или отсутствию предрасполагающих факторов. Стандартом является удаление опухоли (если оно возможно) при наличии хотя бы одного фактора неблагоприятного прогноза.

  При отсутствии прогностически неблагоприятных факторов показано проведение биопсии или просто наблюдение (рекомендация). Если оптимальное удаление опухоли невозможно, даже при наличии прогностически неблагоприятных факторов, проводится частичное удаление с последующей лучевой терапией и/или химиотерапия (рекомендация). Лучевая и химиотерапия назначаются только после гистологического подтверждения.

  При полном отсутствии прогностически неблагоприятных факторов в сочетании с операбельностью опухоли нет стандартного подхода в лечении. Больные могут оставаться под наблюдением с или без верификации гистологического диагноза (рекомендация). Им может быть также предложено удаление опухоли или биопсия с последующим наблюдением (рекомендации).

  Глиоматоз головного мозга

  При наличии у больного глиоматоза могут рассматриваться 3 подхода к лечению: химиотерапия, наблюдение, если у больного нет клинических симптомов заболевания, и лучевая терапия головного мозга в зависимости от клинической ситуации, нейровизуализации и мнения специалистов (рекомендации).

  Оптимальным методом лечения является хирургическое удаление при условии операбельности опухоли (стандарт). В случае невозможности радикального удаления может быть выполнено неполное удаление опухоли (рекомендация). Обязательным является выполнение МРТ в послеоперационном периоде. В случае радикального удаления опухоли больному показано наблюдение, при неполном удалении - систематическое клиническое и МРТ-наблюдение. При небольших остатках опухоли после операции возможно проведение радиохирургии (опция). Лучевая терапия, радиохирургия или химиотерапия показаны при продолженном росте опухоли (рекомендации).

  Стандартом лечения этих опухолей является удаление опухоли. При обнаружении признаков анаплазии показано назначение лучевой терапии вне зависимости от радикальности проведенной операции, в последующем - клиническое или нейровизуализационное наблюдение, при наличии признаков продолженного роста опухоли - повторная операция и/или лучевая терапия и/или химиотерапия (рекомендация).

  Как правило, эти опухоли являются одним из проявлений туберозного склероза (болезни Бурневилля).

  Опухоль обычно не прогрессирует. При наличии окклюзии ликворных путей оптимальной тактикой лечения является хирургическое удаление опухоли (стандарт). В случае рецидива показана повторная операция или лучевая терапия (рекомендации).


  Глиомы ствола головного мозга

  Стандартом в лечении является разрешение гидроцефалии путем проведения шунтирующей операции (эндоскопической перфорации дна III желудочка или вентрикулоперитонеостомии) или путем удаления опухоли при ее экзофитном росте. Стандартов в противоопухолевом лечении глиом ствола головного мозга нет. При диффузном характере роста могут использоваться лучевая и химиотерапия (рекомендации). Для некоторых пациентов показана паллиативная терапия (опция). При экзофитном характере роста опухоли производится биопсия или удаление опухоли (рекомендация). Далее в зависимости от гистологического диагноза, возраста и радикальности удаления назначается лучевая и/или химиотерапия (рекомендация). При глиомах четверохолмной пластинки после разрешения гидроцефалии осуществляется регулярное клиническое и МРТ-наблюдение. При узловых формах опухолей ствола мозга, имеющих небольшие размеры, может применяться радиохирургия (опция).

  Заключение

  На основании вышеизложенной стратегии лечения глиальных опухолей головного мозга мы предполагаем создать рекомендации по лечению этих заболеваний в соответствии с приказом Минздрава РФ № 303 от 1999 г.


  ЛИТЕРАТУРА

  1. Власов В. В. Введение в доказательную медицину. - М., 2001.

  2. Доказательная нейротравматология / Потапов А. А., Лихтерман Л. Б., Зельман В. Л. и др. - М., 2003.

  3. Frappaz D., Chinot О., Batallard A. et al. Summary version of the standards, options and recommendations for the management of adult patients with intracranial glioma (2002) // Br. J.Cancer. - 2003. - Vol. 89. - Suppl. - P. S73-S83.

  4. Kleihouse P., Cavanee W. K. World Health Organization Clas sifications of Tumors: Tumors of the Nervous System - Pathology and Genetics. - Lyon, 2000.

  5. Norwalk S. et al. The Practice of Medicine: A Self-Assessment Guide. - New York, 1989.

  6. Woolf S. H. Practice guidelines: a new reality in medicine. I. Recent developments // Arch. Intern. Med. - 1990. - Vol. 150. - P. 1811-1818.

  7. Woolf S. H. Practice guidelines, a new reality in medicine. II. Methods of developing guidelines // Arch. Intern. Med. - 1992. - Vol. 152, N 5. - P. 946-952.

  8. Woolf S. H. Practice guidelines: a new reality in medicine. III. Impact on patient care // Arch. Intern. Med. - 1993. - Vol. 153, N 23. - P. 2646-2655.